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作家：Jerry

导读：CLDN18.2 (CLDN)是综合不息卵白眷属的一员，严格章程在胃粘膜分化上皮细胞上抒发，在好多癌症，至极是消化系统恶性肿瘤中均发现非常过抒发。这些特色使CLDN成为一个潜在的疗养靶点。

近日，清华大学/好意思国得州大学/中科院酌量东说念主员在海外有名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Targeting tumor microenvironment with antibody-guided IL-2 pro-cytokine promotes and rejuvenates dysfunctional CD8+ T cells”的酌量论文，该酌量揭示经酌量东说念主员筹算的下一代CLDN-ProIL2交融卵白靶向肿瘤微环境内的CTL，不错同期增多外周Treg细胞以裁减毒性，闪现出有用和安全的脾气，具有临床转换潜能。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01463-y

酌量布景

01

CLDN18.2 (CLDN)是综合不息卵白眷属的一员，严格章程在胃粘膜分化上皮细胞上抒发，在好多癌症，至极是消化系统恶性肿瘤中均发现非常过抒发。这些特色使CLDN成为一个潜在的疗养靶点。但是，在临床查验中，针对CLDN的单克隆抗体指挥的抗肿瘤免疫反馈有限，可能需要交融强免疫疏导剂来增强其疗效。高剂量IL-2可激活肿瘤浸润淋巴细胞(til)，但其毒性大，肿瘤靶向性差，章程了其支配。

酌量流程

02

酌量东说念主员初度发现肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中CD8+ T细胞的品貌和IL-2的抒发水平与几种东说念主类癌症中更好的糊口率谈论，这标明内源性IL-2可能参与了CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤作用。事实上，当IL-2信号被抗IL - 2r β阻断时，T细胞总额、CD8+ T细胞的王人备数目和百分比显耀裁减。同期，疗养组肿瘤滋长更快，指示弥漫的IL-2信号关于TILs介导的抗肿瘤免疫支吾很紧迫。咱们提议用抗CLDN抗体靶向肿瘤激活的IL-2可能导致更有用的TILs，而且毒性裁减。

酌量东说念主员在体外评估了CLDN-ProIL2的脾气，发现CLDN-ProIL2不错特异性聚会MC38-CLDN肿瘤细胞，与CLDN-Fc具有相同的亲和力。

为了探究是否CLDN靶向是Pro-IL2在体内有用领略作用的必要条款，酌量东说念主员相比了不同结构的抗肿瘤着力。在MC38-CLDN肿瘤模子中，Pro-IL2无抗肿瘤活性，而CLDN-ProIL2和CLDN-IL2具有较好的抗肿瘤活性。末端激烈标明，CLDN-ProIL2筹算不错很好地紧闭IL-2指挥的毒性。

CLDN-ProIL2靶向TME内的CTL，同期增多外周Treg细胞，裁减毒性和增强抗肿瘤疗效

接下来，酌量东说念主员使用双侧肿瘤模子测量了CLDN-ProIL2的肿瘤靶向智力，并阐明CLDN-ProIL2不错在CLDN阳性肿瘤中无数积存以传递Pro-IL2。令东说念主饱读动的是，在免疫原性较差的B16-CLDN肿瘤和MDA-MB231-CLDN肿瘤的东说念主源化小鼠中，CLDN-ProIL2比Pro-IL2能指挥更好的肿瘤限制。总之，这些末端标明，通过抗CLDN靶向肿瘤Pro-IL2是一种紧迫的寄递政策。

酌量东说念主员发现CLDN-ProIL2疗养后肿瘤组织中CD8+ T细胞总额增多。然后，评估了先天免疫讲理当性免疫对疗养着力的孝敬。现实标明抗肿瘤免疫反馈需要T细胞而不是NK细胞。Treg细胞章程免疫支吾。CLDN-ProIL2裁减了肿瘤中Treg细胞的频率，但出东说念主预思地增多了脾脏中Treg细胞的频率。这种增多可能有助于将全身毒性降至最低。有趣的是，CD4+ T细胞中CTLA4和LAG3的频率裁减。此外，CLDN-ProIL2料理后，PD1+TIM3+CD8+ T细胞中CD39+细胞的频率也裁减，指示CLDN-ProIL2可下调TME中共扼制分子的抒发。

肿瘤特异性T细胞是回首T细胞造成和修复抗拒复发的系统性保护性免疫所必需的。酌量东说念主员不雅察到在CLDN-ProIL2疗养后，肿瘤特异性CD8+ T细胞在引流淋奉承(dln)中显耀增多。此外，PD1+TIM3+ CD8+ T细胞的百分比增多，而PD1+TIM3+ CD8+ T细胞的百分比减少，标明CLDN-ProIL2重塑了T细胞在TME中的漫衍，从而激励抗肿瘤免疫反馈。这些末端标明CLDN-ProIL2料理的小鼠有用地产生了保护性免疫回首。

此外，CLDN-ProIL2疗养后，肿瘤组织内增殖CD8+ T细胞、干细胞样TCF1+TIM3 - CD8+ T细胞和产生IFN-g的CD8+ T细胞的频率也增多，标明CLDN-ProIL2重塑并重新激活了肿瘤内的TILs。数据标明CLDN-ProIL2不错在莫得新投入T细胞的情况下限制肿瘤，而且标明疗养如实不错增多肿瘤内PD-1+TIM3-CD8+ TILs的功能。

接下来，酌量东说念主员探讨了CLDN-ProIL2在双侧肿瘤模子中局部疗养后是否能产生全身抗肿瘤作用。在疗养和未疗养的肿瘤中均不雅察到显耀的抗肿瘤作用。更紧迫的是，通盘CLDN-ProIL2颐养的小鼠都不错摈斥MC38-CLDN肿瘤细胞，这标明在原发肿瘤中局部疗养CLDN-ProIL2不错重新激活事前存在的TILs，造成限制远端肿瘤的回首细胞。

酌量真理

03

越来越多的笔据标明，新支持免疫疗养已成为一种有出息的疗养搬动病灶的措施。酌量东说念主员筹算的下一代CLDN-ProIL2交融卵白靶向肿瘤微环境内的CTL，同期增多外周Treg细胞以裁减毒性，闪现出有用和安全的脾气，具有临床转换潜能。

参考贵府：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01463-y

注：本文旨在先容医学酌量进展，不可行动疗养决议参考。如需取得健康带领，请至正规病院就诊。

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